Gra stanowi spin-off serii Drakengard, uznając za kanon piąte zakończenie pierwszej części tego cyklu, w którym Ziemia popadła w ruinę. Akcja NieR Replicant ver.1.22474487139… zaczyna się tysiące lat później. Wcielamy się w tytułowego nastoletniego chłopca imieniem Nier. Udaje się on na wyprawę w poszukiwaniu lekarstwa na tajemniczą zarazę znaną jako Black Scrawl, której ofiarą padła jego młodsza siostra – Yonah.
W porównaniu z pierwowzorem, NieR Replicant ver.1.22474487139… nie tylko odtwarza całą fabułę oryginału z 2010 roku, ale wzbogaca ją o dodatkowe postacie i wątki. Całość opracowano tak, aby nawet weterani mogli liczyć na sporo świeżych wrażeń.